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不论身体特征还是思考方式，男人和女人是不同的，这已经不是什么秘密了。 这也是为什么我们有一整套关于“男人来自火星，女人来自金星”的说法。
但这看似很明显的差异，并没有在医药研发领域得到准确反映。尽管女性占世界人口的大约50%，但在新药研发过程中，临床前研究的疾病模型动物中的雌性群体以及临床试验阶段的女性受试者，常常是被忽略的群体。
比如，女性患焦虑症和抑郁症的机率是男性的两倍多，但在这些疾病的动物研究中，只有不到45%的研究者使用雌性动物。一些甲状腺疾病在女性中的发病率是男性的七到十倍，但只有52%的动物模型使用雌性（数据如下图所示）。 研究人员发现，尽管男性和女性在药物的吸收和代谢方式上存在明显的差异，但在药物对行为影响的临床前研究中，绝大部分实验动物都是雄性的。
总人口中女性患病的百分比（紫色）超过了该疾病大鼠和小鼠模型中女性的百分比（绿色）。
数据和图片来源：Zucker I, Beery A. Males still dominate animal studies. Nature 465, 690 (2010).
药物剂量的性别差异被忽视
在药物的临床研发阶段，确定药物在人体中的使用剂量是至关重要的环节。合理的剂量不仅使药物发挥最大的疗效，还能保证用药安全，不至于带来过于严重的副作用。
针对不同的病症和人群，研究人员会根据患者的年龄、体重和种族等特征，研发不同剂量的药物。然而很多人却没有意识到，性别对于药物的剂量反应也会造成影响。
新发表在《性别差异生物学》杂志上的研究结果表明，女性比男性更容易遭受药物的不良副作用，因为药物剂量的确定，历来是基于对男性进行的临床试验。
男性主导的临床试验基于一刀切的方法，无视男性和女性身体之间的基本生物学差异，让女性处于劣势：女性被给予与男性相同的药物剂量，但她们血液中的药物浓度更高，并且药物从体内排出的时间更长。药物代谢上的男女差异，让很多女性可能服用了过量的药物。
研究人员分析了数千篇医学期刊文章的数据，发现了明确的证据表明，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的86种不同药物忽视了剂量的性别差异，其中包括抗抑郁、心血管和抗癫痫以及镇痛药等。在超过90%的案例中，女性经受了更严重的副作用，例如恶心、头痛、幻觉和心跳异常。总体而言，她们出现药物不良反应的频率几乎是男性的两倍。
历史的反思
几十年来，女性被排除在临床药物试验之外，部分原因是处于安全的考量。
沙利度胺是历史上重大的药害事件。药物问世于1950年代，曾被用作缓解孕妇妊娠呕吐的药物。但很快人们发现，全球数千名儿童出现了先天的肢体缺陷：这些婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故被称为“海豹肢畸形儿”。
沙利度胺事件让大众注意到孕妇接触药物可能给胎儿带来的伤害。1977年，考虑到药物危害和医疗责任问题，FDA决定将育龄女性排除在药物试验研究之外。但这中排除女性的做法，却实际上增加了女性用药的风险。
这项禁令一直实施到1993年，FDA开始建议临床研究需包括“适当数量的男性和女性，以便检测药物反应中临床上显着的性别差异。但在此间，无数药物已经通过临床试验被投放市场。这些药物中涉及到女性的相关研究数据不足，致使直到今天，女性仍暴露于药物使用的风险中。
在 2001年， 美国政府问责局（GAO）的一份报告发现，1997年至2000年间从市场上撤出的药物中有80%给女性带来了更大的健康风险。
从1993年至今看似已经很长时间了，但医药界仍在追赶，因为在临床研究中涵盖更多女性的数据更需要一种文化上的转变。
例如常见的安眠药唑吡坦，在女性血液中的停留时间会比男性长，用药过的女性在第二天早上会产生嗜睡和严重的认知障碍，导致交通事故增加。但在上市多年后，FDA 在 2013 年才将推荐给女性的唑吡坦剂量减半。
几十年来，女性被排除在临床药物试验之外，部分原因是毫无根据的担忧，即女性荷尔蒙波动会使女性难以研究。
对于雌激素的迷思
虽然忽视药物的性别差异会给女性造成严重的伤害，但剂量问题还是相对容易纠正的。更根深蒂固的，还是在药物研发的早期，研究人员几乎只使用雄性的动物或来自雄性动物的细胞和组织，对雌性的忽视很普遍。
究其原因，是雌激素问题：在雌性动物中，不断变化的雌激素水平会使搅乱数据，带来额外的变量。
这听起来好像符合逻辑，但最新的研究表明，雌激素对于数据的干扰只是一个迷思。
科学家们通过多项元分析发现，虽然雌性周期性的激素水平是一个变量，但雄性激素水平的变化和雌性一样，甚至比雌性变化得更多。
美国国立卫生研究院（NIH）也认识到在动物和人类临床研究中普遍存在的“男性”偏见，在2016年要求NIH科研项目基金的申请者，把性别作为变量纳入动物和人类临床研究的设计、分析和报告中。虽然政策没有强制要求同时使用男女或雌雄两性，但对于仅研究一种性别的基金申请，研究者必须提供来自科学文献、初步数据或其他相关考虑因素的有力证明。
据估计截至2020年，每年新开设的临床试验超过30万个。这代表了疾病治疗的希望，但也潜伏了临床试验中未充分代表女性的潜在危险。在这个个性化医疗的时代，“一刀切”的做法不能再被接受。男女性别差异作为一个基本变量，在数据分析并解释治疗结果时应当充分考虑。不论是将女性纳入试验的合理的人数，还是基于性别的准确的数据分析，保护女性免受不适合她们的药物的侵害，药物研发的当务之急。
参考资料：
1. Zucker I, Beery A. Males still dominate animal studies. Nature 465, 690 (2010).