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不論身體特徵還是思考方式，男人和女人是不同的，這已經不是什麼秘密了。這也是為什麼我們有一整套關於「男人來自火星，女人來自金星」的說法。
但這看似很明顯的差異，並沒有在醫藥研發領域得到準確反映。儘管女性占世界人口的大約50%，但在新藥研發過程中，臨床前研究的疾病模型動物中的雌性群體以及臨床試驗階段的女性受試者，常常是被忽略的群體。
比如，女性患焦慮症和抑鬱症的機率是男性的兩倍多，但在這些疾病的動物研究中，只有不到45%的研究者使用雌性動物。一些甲狀腺疾病在女性中的發病率是男性的七到十倍，但只有52%的動物模型使用雌性（資料如下圖所示）。 研究人員發現，儘管男性和女性在藥物的吸收和代謝方式上存在明顯的差異，但在藥物對行為影響的臨床前研究中，絕大部分實驗動物都是雄性的。
總人口中女性患病的百分比（紫色）超過了該疾病大鼠和小鼠模型中女性的百分比（綠色）。
資料和圖片來源：Zucker I, Beery A. Males still dominate animal studies. Nature 465, 690 (2010).
藥物劑量的性別差異被忽視
在藥物的臨床研發階段，確定藥物在人體中的使用劑量是至關重要的環節。合理的劑量不僅使藥物發揮最大的療效，還能保證用藥安全，不至於帶來過於嚴重的副作用。
針對不同的病症和人群，研究人員會根據患者的年齡、體重和種族等特徵，研發不同劑量的藥物。然而很多人卻沒有意識到，性別對於藥物的劑量反應也會造成影響。
新發表在《性別差異生物學》雜誌上的研究結果表明，女性比男性更容易遭受藥物的不良副作用，因為藥物劑量的確定，歷來是基於對男性進行的臨床試驗。
男性主導的臨床試驗基於一刀切的方法，無視男性和女性身體之間的基本生物學差異，讓女性處於劣勢：女性被給予與男性相同的藥物劑量，但她們血液中的藥物濃度更高，並且藥物從體內排出的時間更長。藥物代謝上的男女差異，讓很多女性可能服用了過量的藥物。
研究人員分析了數千篇醫學期刊文章的資料，發現了明確的證據表明，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的86種不同藥物忽視了劑量的性別差異，其中包括抗抑鬱、心血管和抗癲癇以及鎮痛藥等。在超過90%的案例中，女性經受了更嚴重的副作用，例如噁心、頭痛、幻覺和心跳異常。總體而言，她們出現藥物不良反應的頻率幾乎是男性的兩倍。
歷史的反思
幾十年來，女性被排除在臨床藥物試驗之外，部分原因是處於安全的考量。
沙利度胺是歷史上重大的藥害事件。藥物問世于1950年代，曾被用作緩解孕婦妊娠嘔吐的藥物。但很快人們發現，全球數千名兒童出現了先天的肢體缺陷：這些嬰兒沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，很像海豹的肢體，故被稱為「海豹肢畸形兒」。
沙利度胺事件讓大眾注意到孕婦接觸藥物可能給胎兒帶來的傷害。1977年，考慮到藥物危害和醫療責任問題，FDA決定將育齡女性排除在藥物試驗研究之外。但這中排除女性的做法，卻實際上增加了女性用藥的風險。
這項禁令一直實施到1993年，FDA開始建議臨床研究需包括：適當數量的男性和女性，以便檢測藥物反應中臨床上顯著的性別差異。但在此間，無數藥物已經通過臨床試驗被投放市場。這些藥物中涉及到女性的相關研究資料不足，致使直到今天，女性仍暴露於藥物使用的風險中。
在2001年，美國政府問責局（GAO）的一份報告發現，1997年至2000年間從市場上撤出的藥物中有80%給女性帶來了更大的健康風險。
從1993年至今看似已經很長時間了，但醫藥界仍在追趕，因為在臨床研究中涵蓋更多女性的資料更需要一種文化上的轉變。
例如常見的安眠藥唑吡坦，在女性血液中的停留時間會比男性長，用藥過的女性在第二天早上會產生嗜睡和嚴重的認知障礙，導致交通事故增加。但在上市多年後，FDA 在2013年才將推薦給女性的唑吡坦劑量減半。
幾十年來，女性被排除在臨床藥物試驗之外，部分原因是毫無根據的擔憂，即女性荷爾蒙波動會使女性難以研究。
對於雌激素的迷思
雖然忽視藥物的性別差異會給女性造成嚴重的傷害，但劑量問題還是相對容易糾正的。更根深蒂固的，還是在藥物研發的早期，研究人員幾乎只使用雄性的動物或來自雄性動物的細胞和組織，對雌性的忽視很普遍。
究其原因，是雌激素問題：在雌性動物中，不斷變化的雌激素水準會使攪亂資料，帶來額外的變數。
這聽起來好像符合邏輯，但最新的研究表明，雌激素對於資料的干擾只是一個迷思。
科學家們通過多項元分析發現，雖然雌性週期性的激素水準是一個變數，但雄性激素水準的變化和雌性一樣，甚至比雌性變化得更多。
美國國立衛生研究院（NIH）也認識到在動物和人類臨床研究中普遍存在的「男性」偏見，在2016年要求NIH科研專案基金的申請者，把性別作為變數納入動物和人類臨床研究的設計、分析和報告中。雖然政策沒有強制要求同時使用男女或雌雄兩性，但對於僅研究一種性別的基金申請，研究者必須提供來自科學文獻、初步資料或其他相關考慮因素的有力證明。
據估計截至2020年，每年新開設的臨床試驗超過30萬個。這代表了疾病治療的希望，但也潛伏了臨床試驗中未充分代表女性的潛在危險。在這個個性化醫療的時代，「一刀切」的做法不能再被接受。男女性別差異作為一個基本變數，在資料分析並解釋治療結果時應當充分考慮。不論是將女性納入試驗的合理的人數，還是基於性別的準確的資料分析，保護女性免受不適合她們的藥物的侵害，藥物研發的當務之急。
參考資料：
1. Zucker I, Beery A. Males still dominate animal studies. Nature 465, 690 (2010).